Luego de la creación de la Gran Colombia, se dirigió a su tierra natal, Venezuela, y consiguió su independencia el 24 de junio de 1820. A continuación, se dirigió junto al general José Antonio de Sucre hacia el Perú, donde tuvieron su primer contacto con los peruanos en la independencia de Quito.
Allí las tropas al mando de Santa Cruz apoyaron a las bolivarianas. La ocupación de Quito y Guayaquil en mayo de 1822 abrió otro frente de batalla, que a la postre sería el decisivo. Las tropas provenientes de la Gran Colombia esperaron, expectantes, a que los acontecimientos en el territorio peruano inclinaran la balanza para uno u otro lado antes de intervenir.