En el Alto Perú la situación de opresión se asemejaba a la del sur andino. También allí durante el siglo XVIII se habían llevado a cabo levantamientos y conspiraciones que finalmente estallaron gracias al ingreso de las huestes tupamaristas en la zona altiplánica. Liderados por Diego Cristóbal Túpac Amaru y Mariano Túpac Amaru, los rebeldes tomaron diversos pueblos llegando a la ciudad de Puno el 23 de mayo. Desde allí se organizó una nueva fase de la rebelión liderada por Julián Apaza, quien fue miembro de la rebelión desde sus inicios, y quien tomó el nombre de Túpac Catari.

El mesianismo de Túpac Catari y su discurso milenarista fue mucho más sincrético que el de Túpac Amaru, al asegurar que su mensaje era transmitido por Dios y declararse Virrey de los territorios liberados, en un intento infructuoso de separarse de la rebelión del sur andino.

Los rebeldes asediaron la ciudad de La Paz desde el 13 de marzo de 1781 durante 109 días sin éxito, debido a la resistencia y al apoyo de tropas mandadas desde Buenos Aires. En ese contexto el virrey Agustín de Jáuregui aprovechó la baja moral de los rebeldes para ofrecer amnistía a los que se rindieran, lo cual dio muchos frutos, incluyendo algunos líderes del movimiento. Túpac Catari, que no había aceptado la amnistía y se dirigió a Achacachi para reorganizar sus fuerzas dispersas, fue apresado la noche del 9 de noviembre de 1781. Fue descuartizado seis días después.

La pacificación del altiplano a cargo del mariscal Del Valle demoró hasta julio de 1782, y el ensañamiento de las autoridades españolas con los rebeldes no conoció límite, al capturar y ejecutar a los líderes que se habían acogido a la amnistía ofrecida por el virrey Jáuregui.