Después de su visita a Lima, José Gabriel regresó frustrado a Tinta donde empezó a organizar la rebelión, la cual estalló el 4 de noviembre de 1780 día del cumpleaños del rey Carlos III. Los rebeldes tomaron preso a Antonio de Arriaga, corregidor de Tinta, odiado por sus abusos y maltratos, y quien fue ejecutado el 10 de noviembre en ceremonia pública luego de un juicio sumario. El primer grito de guerra de Túpac Amaru II no fue muy diferente al de otras rebeliones de la época: "viva el Rey, muera el mal gobierno", dejando en claro que su lucha era contra los funcionarios coloniales subordinados que contravenían las órdenes del rey y sacaban provecho a costa del sufrimiento de los indios, pero no contra la autoridad real. Hasta entonces el levantamiento de Túpac Amaru II no se diferenciaba en mucho de otros anteriores, pues aún respetaba las reglas del juego colonial y pedía reivindicaciones puntuales de acorde a sus intereses de grupo.

El 16 de noviembre Túpac Amaru declaró la abolición de la esclavitud, sin muchos resultados favorables debido a la poca población esclava de la sierra. El 18 de noviembre tuvo lugar el primer enfrentamiento entre las tropas rebeldes y los españoles en Sangarará, donde la victoria de los alzados fue clara. Murieron 576 personas entre criollos y mujeres que se habían refugiado en una iglesia, acción que fue aprovechada por las autoridades coloniales para difundir el carácter violento y anticriollo de la rebelión, reduciéndolo a una guerra de castas. Esto a la postre afectaría en el poco apoyo que los criollos, mestizos y hasta nobles indígenas dieron a la rebelión, además de otros factores como las alianzas locales que dividieron a la elite indígena, siendo más la que apoyó a la represión española. Por otra parte también demostró que la rebelión no podía controlar a un contingente más radical conformado principalmente por indígenas que vieron en la rebelión el fin de siglos de explotación y de maltratos.