Juan Santos estableció su cuartel general en el Gran Pajonal, luego de destruir 25 misiones franciscanas y expulsarlos de la selva central. Rápidamente, el virrey Marqués de Villagarcía mandó expediciones militares en 1742 y 1743, dirigidas por Pedro Milla y Benito Troncoso, integradas por soldados profesionales, enviados del Callao y por milicias reclutadas en Tarma y Jauja. Los españoles fueron derrotados gracias a una estrategia militar adecuada para el terreno del monte: la guerra de guerrillas. La estrategia de emboscadas fue utilizada por los hombres de Juan Santos durante los diez años que duró el movimiento, sumando a esto la toma de algunas ciudades importantes por algunos pocos días, lo cual, si bien no significaba ningún éxito militar a largo plazo, sí calaba hondo en la moral de los españoles y conseguía difundir los logros del movimiento en amplias zonas del virreinato, mientras hacía aumentar el sentimiento de inseguridad. En la expedición de 1743, los españoles establecieron un fuerte en Quimiri (La Merced), pero fue destruido por los rebeldes el 1 de agosto, consiguiendo después la toma del valle de Chanchamayo.

Durante el mandato del siguiente virrey, José Antonio Manso de Velasco (1745-1761), Conde de Superunda, veterano de la guerra de indios en Chile, se mandaron nuevas incursiones bajo la comandancia del prestigioso general José de Llamas. Le fueron asignados 850 hombres, que fracasaron en 1746, y luego repitieron la derrota en 1750, en la zona de Monobamba. En ambos casos, la estrategia de emboscadas logró diezmar a los españoles lo suficiente para hacer fracasar la empresa.

Luego de estas victorias de Juan Santos es que su movimiento realizó la acción militar más importante hasta ese momento, al tomar los poblados de Sonomoro y Andamarca en 1752, la zona más cercana a la sierra a la que logró llegar la rebelión. Al parecer, se buscó tomar la región de Jauja y establecer una cabecera de playa desde la cual organizar un ataque final a Lima, con la ayuda de las poblaciones serranas que se habrían plegado al movimiento. Sin embargo, advertido de un contraataque de las fuerzas coloniales, dejaron el pueblo tan sólo dos días después de haberlo tomado.

Para ese entonces, los españoles ya habían optado por una nueva estrategia defensiva. Se basaba en convertir a Jauja y Tarma en bastiones militares para evitar que Juan Santos alcanzara la sierra y que su movimiento influyera en una zona articulada con la capital, lo que hubiese comprometido el abastecimiento de alimentos a Lima. También se quería evitar que el fenómeno escalara a un levantamiento panandino. Así es que se dispuso utilizar cinco compañías de infantería y caballería, apoyadas por milicias locales y patrullas de la región. Y el virrey designó a militares profesionales como corregidores de la zona. Sin embargo, las fuerzas españolas y rebeldes nunca se volverían a enfrentar.

El movimiento de Juan Santos Atahualpa, luego de la toma de Andamarca, se diluyó hasta desaparecer, y se dice que su líder murió luchando contra un curaca local en Metraro, alrededor de 1756.